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Revisiones

Resultados del ensayo de tratamiento contra la insuficiencia cardiaca congestiva con terapia antitnfa

Estudio Piloto Randomizado, Placebo/ Control, Doble Ciego De Infliximab, Anticuerpo Monoclonal Del Factor De Necrosis Tumoral Alfa En Pacientes Con Insuficiencia Cardiaca Moderada/ Severa.

Eugene S. Chung, MD; Milton Packer, MD; Kim Hung Lo, PhD; adedigbo A. Fasanmade; PhD; James T. Willerson, MD; for the ATTACH (Anti TNF Therapy Against Congestive Heart failure) Investigators

Circulation. 2003; 107:3133-3140

Introducción: los datos preclínicos y preliminares han sugerido que el factor de necrosis tumoral alfa (TNF a) puede jugar un papel en la evolución y progresión de la insuficiencia cardiaca y que la inhibición del TNF a puede modificar favorablemente el curso de la enfermedad. Se evaluó la eficacia y seguridad de infliximab, un anticuerpo monoclonal del TNF alfa en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada/ severa.

Material y métodos y resultados: 115 pacientes con clase funcional III o IV de la New York Heart Association estabilizada y fracción de eyección ventricular izquierda<35% fueron randomizados y asignados a recibir placebo (n =49), infliximab 5 mg/Kg (n= 50), o infliximab 10 mg/Kg (n = 51) en la semana 0, 2 y 6 tras la randomización y fueron seguidos prospectivamente durante 28 semanas. La dosis de infliximab no mejoró la situación clínica a las 14 semanas, objetivo principal del estudio, a pesar de la supresión de los marcadores inflamatorios (proteína C reactiva e interleukina 6) y una modesta mejoría en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en los pacientes que recibían 5 mg/Kg (p = 0.013). Además, tras 28 semanas, 13, 10 y 20 pacientes fueron hospitalizados por alguna razón en los grupos placebo, 5 mg/kg de infliximab y 10 mg/kg de infliximab respectivamente. El riesgo combinado de muerte por cualquier causa u hospitalización por insuficiencia cardiaca durante 28 semanas aumentó en los pacientes pertenecientes al grupo de 10 mg/kg de infliximab

Conclusiones: el antagonismo del TNF alfa con infliximab durante un corto periodo no mejora y a dosis elevadas ( 10 mg/ kg) empeora la clínica de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica moderada/ severa.

Comentario

Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen una elevación sérica del factor de necrosis tumoral alfa y la magnitud de la elevación de esta determinación está directamente relacionada con la severidad de la enfermedad.

El TNF alfa tiene efectos inotrópicos negativos. Puede producir cambios patológicos en el miocardio incluyendo remodelado ventricular, fibrosis intersticial y apoptosis de los cardiomiocitos

El infliximab es un anticuerpo monoclonal de una inmunoglobulina recombinante que se une específicamente y de una forma muy potente y neutraliza el TNF alfa soluble. Ha mostrado ser un tratamiento eficaz en la enfermedad de Crohn moderada/ severa cuando las terapias convencionales no son eficaces y en enfermos con artritis reumatoide que no responden adecuadamente al tratamiento con metrotexate.

Los cambios en el estado clínico de los pacientes randomizados a cualquier dosis de infliximab no fueron significativos con respecto a los de los pacientes asignados a placebo pero los pacientes del grupo de 10 mg/kg de infliximab, empeoraron con mayor frecuencia que los enfermos pertenecientes a los otros dos grupos (5 mg/kg de infliximab o placebo)

Aunque el estudio previamente resumido fue realizado como un estudio piloto, las conclusiones extraídas descartan la necesidad de utilizar un antagonista del TNF a, infliximab, como tratamiento crónico para la insuficiencia cardiaca a las dosis utilizadas en este estudio. Los pacientes tratados con infliximab no mostraron una mejoría clínica objetiva ni subjetiva. De hecho, los pacientes asignados a 10 mg/kg tuvieron mayor incidencia de empeoramiento del estado clínico, número de hospitalizaciones...

Los resultados del presente estudio difieren sustancialmente con los de los estudios sobre el antagonismo del TNF alfa en modelos experimentales de insuficiencia cardiaca. La administración de TNF alfa y un anticuerpo monoclonal anti TNF alfa similar al infliximab pero biológicamente activo en ratas se asocia con efectos cardiacos beneficiosos en ratas alteradas genéticamente con insuficiencia cardiaca secundaria a sobreexpresión del TNF alfa. Desafortunadamente estos resultados favorables en modelos experimentales con ratas no se han reproducido en ensayos clínicos con pacientes con insuficiencia cardiaca.

¿Qué puede explicar la tendencia del antagonismo al TNF a para empeorar la clínica de los pacientes de una forma dosis dependiente? Algunos estudios han sugerido que el tratamiento con antagonistas del TNF alfa puede potenciar la toxicidad cardiaca del TNF alfa.

En conclusión, el tratamiento con Infliximab durante un periodo de 6 semanas no produce mejoría clínica en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada/ severa seguidos durante 14-28 semanas, y el tratamiento con altas dosis (10 mg/kg) se asoció con un aumento del riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. Aunque no se observó un riesgo similar con dosis de 5 mg/kg de Infliximab no puede excluirse que estas dosis tengan también efectos adversos.

Todavía está por determinar si puede utilizarse Infliximab de una manera segura en pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática o con síntomas leves de insuficiencia cardiaca.