McMurray JJ1, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR; PARADIGM-HF Investigators and Committees. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004.

El estudio PARADIGM-HF, recientemente publicado en NEJM, es un estudio que compara la eficacia del fármaco LCZ696 frente al enalapril en la reducción de mortalidad y hospitalización en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección deprimida. El compuesto LCZ696 es el primer ARNI (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor), siendo una asociación de dos medicamentos: Valsartán (bloqueante del receptor de la angiotensina) y Sacubutil (inhibidor de la neprilisina). El mecanismo de acción del valsartán, ampliamente conocido, será bloquear el receptor AT1 con la consiguiente inhibición de los efectos de la angiotensina II. La dosis de valsartán que contiene el LCZ696 es el equivalente a 160 mg. El sacubutil por su parte, inhibirá la enzima neprilysin, que se encarga de degradar péptidos natriuréticos, favoreciendo la acumulación de los mismos, con el potencial incremento de sus efectos beneficiosos.

El PARADIGM-HF es un ensayo clínico a gran escala, en el que después de un seguimiento de 27 meses, muestra como el LCZ696 fue superior al enalapril, tanto en el objetivo primario (muertes por causas cardiovasculares y hospitalización por IC) como en la mortalidad por cualquier causa.

Metodológicamente se trata de un ensayo doble ciego donde se aleatorizaron 8.442 pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática clase II, III o IV y una fracción de eyección de <40%, a recibir LCZ696 200 mg/12 horas o enalapril 10 mg/12 horas junto con la terapia que se considera óptima en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica. El objetivo primario fue un compuesto de muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardiaca, aunque el ensayo estaba igualmente diseñado para detectar una diferencia en la tasa de muerte por causa cardiovascular.

El ensayo se tuvo que detener prematuramente tras una mediana de seguimiento de 27 meses, ante un beneficio clínico contundente del LCZ696 frente al enalapril. El objetivo primario había ocurrido en el 21,8% de los pacientes del grupo LCZ696 frente al 26,5% del grupo de enalapril (HR 0,80; IC 95% 0,73-0,87; P<0,001). El LCZ696 produjo igualmente una reducción de la mortalidad total del 16% frente a enalapril (17,0% vs. 19,8%, HR 0,84, IC 95% 0,76-0,93, p<0,001); en el 13,3% vs. 16,5%, respectivamente, la muerte fue de causa cardiovascular (HR 0,80, IC 95% 0,71-0,89, p<0,001). LCZ696 también redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca en un 21% (P<0,001) al compararse con enalapril y disminuyó los síntomas y la puntuación en los test de calidad de vida (P=0,001). En cuanto a los efectos secundarios el LCZ696 tuvo mayor proporción de pacientes con hipotensión y angioedema no grave, pero menor proporción de deterioro de función renal, hiperpotasemia y tos, en comparación con el grupo de enalapril. Según estos resultados, se necesitarán tratar (NNT) a 32 personas para evitar una muerte de origen cardiovascular, y a 21 personas para evitar un evento primario (muerte por causas cardiovasculares y/o hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca).

Hasta el momento actual los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) son la base fundamental de la terapia farmacológica en los pacientes con insuficiencia cardiaca, gracias a su eficacia en la reducción de la mortalidad. La evidencia científica a este respecto es mayor que con los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II), por lo que el tratamiento actual con estos últimos es sobre todo recomendable cuando los pacientes tienen efectos secundarios por los IECA, fundamentalmente la tos. Paulatinamente a lo largo de los años se han añadido al arsenal terapéutico eficaz en reducir la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca los betabloqueantes, los antagonistas de la aldosterona y más recientemente la ivabradina. Sin embargo hasta el momento ningún fármaco había cuestionado la supremacía de los IECAs o ARA II como terapia farmacológica esencial en los pacientes con insuficiencia cardiaca con función sistólica deprimida.

Basado en el mecanismo de acción de la neprilesina, anteriormente expuesto, con este fármaco se elevan los péptidos natriuréticos en la sangre, con lo cual, conociendo sus efectos beneficiosos (contrarrestar la sobreactivación neurohormonal que contribuye a la vasoconstricción, retención de sodio, y remodelado maladaptativo), podría llevar a la conclusión lógica de su adecuada eficacia terapéutica en el ámbito de la insuficiencia cardiaca. A este respecto, hay que tener en cuenta que basado precisamente en este mismo supuesto, se intentó demostrar en el pasado, con resultados insatisfactorios, que los péptidos natriureticos recombinantes, usados como terapia, tendrían efectos beneficiosos en pacientes con insuficiencia cardiaca. Probablemente el efecto beneficioso observado en el presente trabajo radique en que al tratarse de una molécula combinada se inhiben diferentes mecanismos de acción así como el haber utilizado una posología más adecuada.

Por lo tanto nos encontramos ante una nueva diana terapéutica en los pacientes con insuficiencia cardiaca, con resultados a priori muy satisfactorios, que pueden suponer una modificación significativa del tratamiento de base de los pacientes con insuficiencia cardiaca, estando todavía por demostrar, si esto supone el relevo de los IECA en este tipo de pacientes. En cualquier caso, estos datos deben ser tomados con precaución, a la espera de un análisis más exhaustivo del estudio: características basales de los pacientes, tratamientos concomitantes que recibían, análisis de subgrupos etc.

Dr. Jesus Casado 
Hospital de Getafe, Madrid